Am Morgen des 11. April 2006 wurde Proof beim Verlassen des CCC-Nachtclubs, der an der 8 Mile Road in Detroit liegt, von zwei Kugeln in den Kopf und von zwei Kugeln in die Brust getroffen. Mit einem Privatwagen wurde er in das St. John Conner Creek-Krankenhaus gebracht; dort konnte jedoch nur noch sein Tod festgestellt werden.
Die Polizei berichtete, dass dem Schusswechsel ein Streit vorausgegangen war, bei dem auch Proof eine Waffe eingesetzt haben soll. Ebenfalls in den Kopf getroffen und dadurch schwer verletzt wurde dabei der 35-jährige Keith Bender, ein ehemaliger Staff Sergeant und Türsteher im CCC-Nachtclub; er erlag am 18. April seinen Verletzungen.
Als die Polizei am Tatort eintraf, war der kleine Club, der als Unruheherd der Detroiter East Side polizeibekannt ist, bereits fast vollständig leer. Lediglich ein Zeuge stand der Polizei für Aussagen zur Verfügung. Die Polizei konnte sich nur auf Blutspuren und Patronenhülsen als Beweismittel stützen. In Verdacht geriet der 28-jährige Türsteher Mario Etheridge, der am Folgetag des Verbrechens gestand, die tödlichen Schüsse abgegeben zu haben; er habe seinen Cousin, Keith Bender, der ebenfalls Türsteher im selben Nachtclub war, vor Proof schützen wollen, der ihn attackiert habe. Die Staatsanwaltschaft erhob Anklage gegen Etheridge, jedoch nur wegen unerlaubten Waffenbesitzes und Waffengebrauch innerhalb eines Gebäudes.
Es kam zu spontanen Beileidsbekundungen am Tatort, bei denen Fans Blumen und Stofftiere zu Proofs Gedenken niederlegten sowie sich in ein Kondolenzbuch eintrugen. Der Rapstar Snoop Dogg wertete Proofs Tod als einen Verlust für die gesamte Hip-Hop-Community. Eminem bezeichnete Proof auf seiner Homepage als Freund auch über den Tod hinaus.
Mit Obie Trice war drei Monate zuvor ein weiterer guter Freund Eminems angeschossen worden; Trice überlebte jedoch. Im Jahr 1999 war mit Bugz bereits ein weiteres D12-Mitglied erschossen worden. Erst wenige Monate vor seinem Tod hatte Proof in Eminems Musikvideo Like Toy Soldiers einen Rapper gespielt, der in dem Video erschossen wird
1994 wurde er angeschossen, als er sich mit Christopher Wallace – besser bekannt als „The Notorious B.I.G.“ – und Sean Combs alias Puff Daddy in den Time Square's Quad Recording Studios von New York traf, um einen neuen Titel einzuspielen. Er wurde von fünf Schüssen getroffen, einer davon traf ihn am Kopf. Er überlebte den Angriff und beschuldigte Combs und Wallace für das Attentat, was der Beginn der sog. East Coast vs. West Coast-Fehde wurde. Im Jahr 1995 wurde Shakur wegen sexueller Belästigung zu viereinhalb Jahren Haft verurteilt, er verbüßte jedoch nur elfeinhalb Monate, da er vom Chef des Labels Death Row Records, Suge Knight, für 1,4 Mio. US-Dollar Kaution ausgelöst wurde. Im Gefängnis schrieb Shakur das Drehbuch Live 2 Tell, das vom Ausstieg eines Drogenkönigs erzählt. Die Dreharbeiten zum Film sollen angeblich März 2006 beginnen und von seiner Mutter als Produzentin überwacht werden.Tupac Shakur wurde am 7. September 1996 erneut angeschossen, am 13. September erlag er den Schussverletzungen. An einer roten Ampel Ecke East Flamingo Road/Koval Lane fielen Schüsse auf den schwarzen BMW 750i, in dem sich der Rapper befand. Vier Kugeln durchschlugen die Reifen, fünf die Beifahrertür und drei Projektile zerschlugen die Fensterscheiben. Die Kugeln trafen Shakur in die Brust und zerrissen seine Herz-Lungen-Arterie, eine Kugel ging durch die rechte Hüfte in den Unterleib, die zweite in die linke Hand. Der ebenfalls sich im Wagen befindende Suge Knight erlitt einen Streifschuss am Kopf.
Bis heute ist der Mord ungeklärt. Orlando Anderson, der als Hauptverdächtiger galt, wurde am 29. Mai 1998 in Los Angeles erschossen. Er war vor der Tat von einer Gruppe um Shakur zusammengeschlagen worden, weil er ein Mitglied des Labels Death Row Records ausgeraubt haben soll. Dies wurde als Motiv vermutet. Die Körperverletzung war von Überwachungskameras aufgezeichnet worden und führte später zu empfindlichen Strafen für Mitglieder der Gruppe. Die Täterschaft Andersons und die Frage, ob tatsächlich Rache sein Motiv für die tödlichen Schüsse gewesen sein könnte, bleibt offen. Der einzige Zeuge, der den Attentäter beschreiben konnte, war Shakurs Cousin Yafeu Fula, Mitglied der Outlawz (als Yaki Kadafi). Fula starb jedoch im November 1996 an den Folgen eines Kopfschusses. Zwei Jugendliche wurden festgenommen und gestanden den Mord.